Jak działa penicylina?

Penicylina jest jednym z najstarszych i najdłużej stosowanych antybiotyków. Od dawna wiadomo, że mechanizm jej działania opiera się na reakcji z jednym z enzymów, zaangażowanych w budowę ściany komórkowej. Ściana ta trzyma w ryzach całą komórkę bakteryjną – bez niej te drobnoustroje umierają. Nieznany był jednak dotąd dokładny, molekularny sposób działania penicyliny i innych beta-laktamów.

I ta wiedza prawdopodobnie nie byłaby potrzebna, gdyby nie narastająca w galopującym tempie w przeciągu ostatniej dekady antybiotykooporność. Bakterie nauczyły się, jak się przed nami bronić. Badacze nie ustają w poszukiwaniach nowych związków, które mogą mieć działanie antybiotyczne, lecz prawda jest taka, że dotychczas w przypadku wielu już stosowanych substancji sami nie wiemy, dlaczego działają. Odpowiedzenie na pytanie o dokładny mechanizm biobójczego działania znanych antybiotyków może być początkiem walki z opornością bakterii na nasze terapie.

Cegiełki i spoiwa

Ściana komórkowa u bakterii powstaje w dwóch etapach. W pierwszym z nich syntezowane są nici połączonych ze sobą cukrów (cegiełki), które w drugim etapie są ze sobą spajane przy użyciu łączników (spoiwa) w przestrzenną strukturę. Dotychczas udało się ustalić, że antybiotyki beta-laktamowe zaburzają etap łączenia podjednostek polisacharydowych, co prowadzi do osłabienia ściany komórkowej i śmierci komórki. To tak jakby w obecności antybiotyku bakterie budowały ścianę komórkową z ułożonych jedna na drugiej cegiełek, lecz bez zaprawy pomiędzy nimi. Nie wiedziano jednak, co dzieje się po etapie przyłączenia antybiotyku do enzymu i jak dokładnie dochodzi do rozpadu komórki.

Na te ostatnie pytania postanowił znaleźć odpowiedzi prof. Thomas Bernhardt z Harwardzkiej Szkoły Medycznej. Wraz z dr Hongbeakiem Cho przeprowadzili szereg eksperymentów, które zapoczątkowały nowy rozdział w historii antybiotyków. Udowodnili, że działanie tych bakteriobójczych związków jest bardziej skomplikowane niż dotychczas przypuszczano.

Skuteczny zabójca

Prof. Bernhardt i dr Cho w swoim eksperymencie wykorzystali specyficzną pochodną penicyliny, którą przyłącza się tylko do jednego z enzymów w szlaku syntezy ściany komórkowej. Dodatkowo, przy użyciu narzędzi inżynierii genetycznej zmodyfikowali materiał genetyczny bakterii Escherichia coli tak, aby atakowany przez penicylinę enzym był enzymem szlaku alternatywnego. Bowiem w każdej komórce określony produkt reakcji (białko, polisacharyd czy właśnie ściana komórkowa) najczęściej może być otrzymywany na różnych drogach syntezy. Badacze z Harwardu zmusili komórkę bateryjną, aby jeden ze szlaków syntezy był wyciszony i nie był dominującym sposobem na otrzymywanie ściany komórkowej. Oznacza to, że usunięcie tego enzymu z komórki nie spowoduje jej śmierci.

Ku zdziwieniu naukowców połączenie penicyliny z tym zbędnym do przeżycia enzymem nadal prowadziło do śmierci komórki tak, jakby był on istotny w dominującym szlaku syntezy. To odkrycie było wielką zagadką – bo przecież usunięcie enzymu nie powodowało śmierci komórki, a jego połączenie z lekiem już tak.

Zagadka rozwiązana

Naukowcy odkryli, że źródłem problemu komórki bakteryjnej był fakt, że lek nie tylko spowalniał pracę enzymu, lecz również modyfikował otrzymywane w wyniku jego pracy produkty tak, że stawały się dla bakterii toksynami. Bakterie nadal wytwarzały nici cukrowe, lecz z powodu zablokowania produkcji ich łączników łańcuchy polisacharydowe musiały być degradowane, a produkty tej degradacji szkodziły komórce.

Dodatkowo odkryto, że wystarczy zmodyfikowanie przez lek jednego ze szlaków syntezy, aby komórka wykorzystała swoje zasoby składników odżywczych i nie była w stanie wyprodukować ściany komórkowej w innym szlaku. Tym samym antybiotyk przestał być tylko inhibitorem dla jednego enzymu, a stał się inhibitorem całego procesu. To bardzo ważna informacja z punktu widzenia walki z antybiotykoopornością bakterii, dająca nadzieję na opanowanie jednego z największych problemów współczesnej służby zdrowia.

Agnieszka Mielcarek

Na podstawie:

Hongbaek Cho, Tsuyoshi Uehara, Thomas G. Bernhard, Beta-Lactam Antibiotics Induce a Lethal Malfunctioning of the Bacterial Cell Wall Synthesis Machinery. Cell Vol. 159, Issue 6, p1300–1311, 4. 12. 2014