ROLA GRANULOCYTÓW WE KRWI
CHEMIOTERAPIA i CZYNNIKI WZROSTU
AUTOPRZESZCZEPY SZPIKU I CZYNNIKI WZROSTU

Neutropenia to zagrażający życiu deficyt ważnych komórek obronnych krwi – granulocytów. Dorosły człowiek powinien posiadać około 4 500 do 10 000 wszystkich komórek obronnych - białych krwinek (zwanych leukocytami) na 1 mikrolitr krwi. U dzieci liczba ta jest trochę wyższa, zaś noworodki mogą mieć nawet do 30 000 tyś krwinek białych na 1 mikrolitr. Liczba leukocytów, w skład których wchodzą również granulocyty świadczy o zdrowiu człowieka. Niedobór komórek obronnych we krwi może być spowodowany infekcją wirusową, bakteryjną, czy chorobą nowotworową i skutkami jej leczenia.

ROLA GRANULOCYTÓW WE KRWI

Granulocyty są najliczniejszą grupą komórek obronnych układu odpornościowych.
U zdrowego człowieka powinno ich być około 60% ogólnej liczby leukocytów. Tak jak inne komórki obronne - granulocyty wchodzą w skład całej armii krwinek białych (leukocytów). Inne rodzaje leukocytów, wskutek zróżnicowania i specjalizacji - organizują walkę, sygnalizują miejsce zagrożenia, znakują wroga, jako cel dla innych komórek, kierują walką, itp. Granulocyty natomiast należą do tej grupy komórek obronnych, które bezpośrednio walczą z ciałami obcymi, zwanymi przez lekarzy antygenami. Można powiedzieć, że pełnią rolę „policji zdrowia” – gdyż stale krążące we krwi wykrywają i niszczą zarazki, komórki nowotworowe, itp.

W jaki sposób granulocyty walczą z zarazkami?
W armii wyspecjalizowanych komórek obronnych granulocyty są komórkami bezpośrednio atakującymi zarazki. Obok bardzo dużych monocytów i makrofagów, które „połykają i trawią” całe antygeny (bakterie, chore komórki, itp.) – małe granulocyty, aby pokonać większego agresora muszą użyć innego sposobu. W ich komórkach znajdują się silne enzymy umożliwiające zniszczenie antygenów. Enzymy te mają postać ziarenek, przypominających granulki, stąd nazwa granulocyty. Metodą ataku granulocytów jest „przyleganie” do wroga i rozpuszczenie jego błony komórkowej. W miejscu kontaktu gromadzą się toksyczne ziarenka, którymi granulocyt poraża antygen. Zaatakowana bakteria, komórka rakowa zostaje porażona i podzielona na części, co znakomicie ułatwia dalsze zniszczenie jej struktury. Granulocyty, jak też ich wielcy kuzyni – monocyty i makrofagi, są elitą komórek odpornościowych. Atakują i zwalczają bakterie, wirusy, komórki nowotworowe i inne groźne antygeny.

O czym świadczy odbiegająca od normy liczba granulocytów?
Liczba granulocytów charakteryzuje stan zdrowia. W specjalnych badaniach lekarskich dokonuje się analizy tzw.rozmazu krwi, w którym oznacza się dokładną liczbę każdego rodzaju krwinek. Wyraźnie zmieniona liczba granulocytów, (odbiegająca od normy) może być objawem choroby zakaźnej, choroby skóry, alergii, choroby nowotworowej. Ich nadmiar np. może wskazywać na mobilizację związaną z pokonywaniem ostrej choroby zakaźnej, być skutkiem leczenia sterydami, silnego stresu, czy odwodnienia. Bardzo niepokojącym objawem jest odwrotność nadmiaru – duży niedobór granulocytów. Jego przyczyn może być wiele, w tym białaczka lub niekorzystne skutki chemioterapii.

Gdzie w organizmie powstają granulocyty?
Najważniejszym miejscem wytwarzania granulocytów, jak też wielu innych leukocytów jest szpik kostny. Warto wiedzieć, że szpik kostny wytwarza najwięcej granulocytów, spośród wszystkich komórek obronnych. U zdrowego, dorosłego człowieka granulocyty stanowią około 60% ogółu wytwarzanych przez szpik leukocytów w procesie tzw. hematopeozy. Stąd ich duża ich liczba jest „eksportowana” ze szpiku do krwioobiegu. Dzienna dawka granulocytów wprowadzana ze szpiku do krwi wynosi około 1 miliarda granulocytów, na każdy kilogram wagi ciała. (Jednocześnie warto pamiętać, że szpik kostny jest też masowym wytwórcą innych komórek krwi, gdyż wytwarza również 2,5 miliarda krwinek czerwonych, 2,5 miliarda płytek krwi na 1 kg wagi ciała.).

Dlaczego organizm wytwarza dużo granulocytów?
Przyczyną jest ich ważność dla organizmu i krótki czas życia . W krwioobiegu przeżywają zaledwie 6-12 godzin. W przeciwieństwie do wspomnianych wyżej monocytów i makrofagów, których życie może trwać nawet kilka miesięcy czy lat – granulocyty są „jętkami jednodniówkami” układu odpornościowego. Stale wytwarzane przez szpik kostny - po dostaniu się do krwi dyżurują krążąc w krwioobiegu. W razie miejscowego wniknięcia zarazków, czy innych antygenów natychmiast starają się zniszczyć agresora. Tym można np. tłumaczyć nadmiar granulocytów w czasie infekcji.

CHEMIOTERAPIA I CZYNNIKI WZROSTU

Od czego zależy tempo namnażania się granulocytów w szpiku kostnym?
Granulocyty, tak jak i wszystkie inne białe krwinki powstają z komórek krwiotwórczych pnia szpiku. Z komórek pnia szpiku mogą powstać nie tylko granulocyty, ale i inne komórki krwi – czerwone krwinki (erytrocyty), płytki krwi, itp. Również same komórki krwiotwórcze pnia muszą się nieustannie samoodtwarzać, aby zachować odpowiednią równowagę ilościową. Pod wpływem specyficznych czynników, w tym np. czynników wzrostu granulocytów - powstają te, a nie inne komórki obronne. Czynniki te uaktywniane są dzięki temu, że układ krwiotwórczy jest układem dążącym nieustannie do równowagi, tj. do tego, aby liczbie utraconych komórek krwi, (zwłaszcza liczbie krótko żyjących granulocytów) dokładnie odpowiadała liczba uwalnianych, nowo tworzonych komórek ze szpiku kostnego do krwi.

Co wiemy o czynnikach wzrostu granulocytów?
Wśród wielu czynników wzrostu najlepiej poznaną jest grupa zwana hematopoetycznymi czynnikami wzrostu. Są to specyficzne substancje zwane glikoproteinami, które regulują tempo namnażania się i różnicowania komórek krwiotwórczych. Do tego typu czynników wzrostu zalicza się G-CSF - czynnik stymulujący powstawanie granulocytów. Ponadto wyróżnia się inne czynniki – np. GM-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów i makrofagów), interleukinę 3, etrytropoetynę, M-CSF, itp.

Kiedy konieczne jest stosowanie czynników wzrostu komórek obronnych krwi?
Hematopoetyczne czynniki wzrostu leukocytów stosuje się w trakcie leczenia cytostatykami i radioterapią, jak też w niektórych chorobach, w których ich stosowanie jest uznaną metodą terapeutyczną. Chociaż rzadko są lekami podstawowymi, zwykle są jednymi z elementów wspomagających optymalne postępowanie terapeutyczne w szeregu chorobach nowotworowych i nienowotworowych.

Jak chemioterapia wpływa na układ krwiotwórczy?
W przypadku chorób nowotworowych, aby zahamować szybkie podziały i namnażanie się komórek nowotworowych stosuje się tzw. środki cytostatyczne. Ich stosowanie zwie się chemioterapią. Niestety leki te hamują również podziały komórek szpiku kostnego – wytwarzających komórki odpornościowe (w tym wspomniane granulocyty). Komórki szpiku należą do tych nielicznych komórek, które szybko się dzielą. Jak dotąd leki cytostatyczne nie rozróżniają komórek szpiku kostnego i komórek nowotworu złośliwego. Stąd chemioterapia niszczy również komórki szpiku kostnego i powoduje bardzo poważne osłabienie układu krwiotwórczego warunkującego m.in., jak już wiemy odporność immunologiczną na infekcje wirusowe, bakteryjne, grzybice, itp.

Jak stosować czynniki wzrostu wiedząc o szkodliwym wpływie chemioterapii na układ krwiotwórczy?
Stwierdzono, że skuteczność chemioterapii zależy od kompletności zastosowania całej zaplanowanej dawki cytostatyków, bądź od podania w krótkim czasie dużych dawek cytostatyków. Takie postępowanie jest jedynie skuteczne, jednak może spowodować niebezpieczny dla zdrowia niedobór granulocytów i innych komórek krwi. Jeśli więc w trakcie chemioterapii dojdzie do głębokiego niedoboru komórek odpornościowych ( neutropenii) – podaje się czynniki wzrostu, przynajmniej do osiągnięcia poziomu 500 granulocytów/na 1 mikrolitr krwi. Dotyczy to np. chorych, u których w wyniku zastosowania chemioterapii wystąpiła głęboka, przedłużająca się neutropenia i doszło w jej przebiegu do powstania powikłań (np. infekcji bakteryjnych, grzybiczych, czy niewydolności wielonarządowej).

Co osiągamy dzięki zastosowaniu czynników wzrostu w chemioterapii?
Dzięki zastosowaniu czynników wzrostu można osiągnąć optymalizację leczenia cytostatykami, co po pierwsze oznacza osiągnięcie założonego celu terapii. Jednocześnie dzięki temu zmniejsza się ryzyko rozwoju infekcji, zmniejsza ilości stosowanych dożylnych antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych, leków przeciwwirusowych, preparatów immunoglobulin, preparatów krwinek czerwonych i płytkowych oraz skraca się czas hospitalizacji.

Czy podobną profilaktykę stosujemy wobec innych grup chorych?
Obecnie stosowana jest już profilaktyka, zakładająca użycie czynników wzrostu przed wystąpieniem objawów neutropenii wywołanych chemioterapią . Do grupy chorych leczonych profilaktycznie zalicza się też osoby, u których istnieje wysokie (powyżej 40%) prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań neutropenii w wyniku stosowanej chemioterapii. Profilaktyka dotyczy również chorych z tzw. wyjściową neutropenią, w przebiegu aplazji szpiku, i z innymi wrodzonymi i nabytymi niedoborami immunologicznymi.

AUTOPRZESZCZEPY SZPIKU I CZYNNIKI WZROSTU

Czynniki wzrostu leukocytów znalazły zastosowanie w autoprzeszczepach szpiku.
Podane choremu powodują przyśpieszone przechodzenie komórek macierzystych ze szpiku do krwi obwodowej. Autoprzeszczep umożliwia stosowanie bardzo silnej chemioterapii, jedynie skutecznej w danej chorobie nowotworowej - np. w leczeniu białaczek. Niestety tego typu chemioterapia powoduje zniszczenie komórek macierzystych szpiku i komórek obronnych we krwi, czyli głęboką neutropenię, która zagraża życiu chorego. Dlatego autoprzeszczep - własne komórki macierzyste chorego są wcześniej izolowane z krwi przy zastosowaniu tzw. separatora komórkowego i odpowiednio przechowywane. Autoprzeszczep podany po zakończeniu chemioterapii, wraz z czynnikami wzrostu - zmniejsza znacząco to zagrożenie. Czynniki wzrostu pobudzają ponowne namnażanie się komórek macierzystych szpiku i ich różnicowanie się. W efekcie przyspiesza to rekonstrukcję leukocytów po transplantacji szpiku. Dzięki temu zmniejsza się liczba powikłań okresu neutropenii, skraca się czas hospitalizacji, poprawia się jakość życia pacjenta w okresie około-przeszczepowym.

Jak pozyskujemy komórki krwiotwórcze – tj. macierzyste do przeszczepu szpiku kostnego?
Klasyczna metoda polega na pobraniu szpiku z talerza biodrowego. Odbywa się to w znieczuleniu ogólnym na sali operacyjnej. Szpik zmieszany z krwią pobiera się w ilości około 1-1,5 l za pomocą trepanu (igły z uchwytem). W przypadku autoprzeszczepu źródłem komórek macierzystych może być krew. W normalnych warunkach ich zawartość we krwi jest około 100-krotnie mniejsza niż w szpiku. Liczbę tę można jednak wielokrotnie podwyższyć za pomocą specjalnych technik selekcji i koncentracji, tj. separatora komórkowego.

Dlaczego przeszczepiamy szpik?
Jak przebiega procedura autoprzeszczepu? Autoprzeszczep polega na pobraniu komórek macierzystych z krwi przy pomocy separatora komórkowego – tj. urządzenia do filtrowania krwi. Dzięki zaawansowanej technologii tych urządzeń, które są zdolne przefiltrować całą krew obwodową chorego i wychwycić wszystkie komórki macierzyste można przygotować auto-przeszczep w wielu, pozornie beznadziejnych sytuacjach i następnie zamrozić komórki krwi do czasu przeszczepu w temperaturze ciekłego azotu. Te zamrożone krwinki to właśnie auto-przeszczep umożliwiający odnowę układu krwiotwórczego po bardzo silnej chemioterapii. Tylko taka terapia zniszczy całkowicie nowotwór, ale zniszczyłaby też komórki szpiku, gdyby nie zostały w ten sposób zabezpieczone. Po kilku dniach - komórki przetaczane są ponownie do organizmu chorego. Zwykle podawane są wtedy czynniki wzrostu, które przyspieszają regenerację leukocytów i zapobiegają powikłaniom okresu neutropenii. Dzięki temu następuje szybka odnowa komórek szpiku i krwi.

Jakie są ograniczenia autoprzeszczepu?
Niekiedy pojawia się dramatyczny problem - czy z organizmu uda się wyekstrahować odpowiednią ilość żywych i zdrowych komórek. Niektórzy pacjenci o bardzo zaawansowanej chorobie nowotworowej i po wielu chemio i radioterapiach nie kwalifikują się już do tej fazy chemioterapii, gdyż mają ich za mało lub nie mają wcale. Wówczas stosować należy inne metody leczenia.

Banki dawców szpiku.
W takich przypadkach korzysta się z banków dawców szpiku. Trzeba jednak wiedzieć, że zdrowe komórki dawcy ratują nam życie, ale mogą z różną siłą atakować nasze własne komórki i tkanki. Wymaga to stosowania leków, które osłabiają tę reakcję, ale mają niekorzystne działanie uboczne.

Jak podawane są hematopoetyczne czynniki wzrostu?
Zalecaną metodą podawania hematopoetycznych czynników wzrostu jest podskórna iniekcja. Droga ta w przeciwieństwie do dożylnej nie wymaga ciągłego wlewu z zastosowaniem pompy infuzyjnej, zmniejsza ilość reakcji i objawów ubocznych.

Z jakimi skutkami ubocznymi należy się liczyć przy stosowaniu czynników wzrostu?
Najbardziej odczuwane dla pacjenta są dolegliwości kostno-mięśniowe, stany podgorączkowe, bóle głowy, uczucie zmęczenia, nudności. Jednak te objawy bólowe nie mają zbyt dużego nasilenia i mogą być łagodzone popularnymi lekami przeciwbólowymi przepisanymi przez lekarza. Inne objawy niepożądane występują rzadko. Przeciwwskazaniem jest ciąża i karmienie niemowlęcia. I uwaga, podczas leczenia nie należy spożywać alkoholu.

Kiedy chorego na neutropenię należy hospitalizować?
Hospitalizuje się chorego przy wartości neutropenii o niższej od 1000 granulocytów/ na mikrolitr krwi i gorączce powyżej 38°C (mierzonej pod pachą), zwłaszcza, jeśli wiadomo, że był niedawno poddany chemioterapii. Jeśli jednak chory nie był dotąd hospitalizowany, gdy przyczyna wspomnianej neutropenii oraz szybkość jej pogłębiania się nie jest w pełni jasna - wówczas chory wymaga również hospitalizacji. Wynika to z wysokiego zagrożenie zdrowia neutropenią, a zwłaszcza z dużej skłonności do występowania ciężkich zakażeń układu oddechowego i moczowego lub ogólnoustrojowych (posocznice).

Oprac. mgr Edward Ozga-Michalski
konsult . dr n.med. Ilona Seferyńska